Ausgelöst durch die Fülle an Meldungen und Teilnehmern die 1950 mit 378 Startern ihren bisherigen Höhepunkt erreicht hatte, teilte der Veranstalter 1951 die Fahrzeuge in neue und jetzt insgesamt 10 Rennklassen ein. Für das Rennen wurden 426 Wagen gemeldet, 321 starteten.

Für die Scuderia Ferrari, die Rennmannschaft von Enzo Ferrari, war wie in den Jahren davor die Mille Miglia eines der wichtigsten Rennen des Jahres. Seit Wiederbeginn des Rennens 1947 zählten die Rennwagen aus Maranello immer zum Favoritenkreis.
Ferrari siegte seit 1948 bereits drei Mal in Folge.

1951 stieg die Anzahl der gemeldeten Ferrari auf über 20 Rennwagen, drei davon Werkswagen; allesamt Ferrari 340 America.
Die neu entwickelten Rennwagen hatten einen 4,1-Liter-V12-Motor, der mit drei Weber Doppelvergasern 220 PS leistete. Die Barchetta-Karosserien kamen von Vignale. Gefahren wurden die Fahrzeuge von Luigi Villoresi, Alberto Ascari und Dorino Serafini.

Wie bereits im Jahr davor war das Rennen stark vom Wetter geprägt. Fast das gesamte Rennen über regnete es unablässig. Schon nach wenigen Kilometern gab es bei den von den professionellen Rennfahrern pilotierten Sportwagen die ersten schweren Unfälle. Alberto Ascari ging noch bei Dunkelheit um 4 Uhr 16 in der Früh ins Rennen (daher die Startnummer 416) und verunfallte wenig später. Der Wagen prallte in eine Zuschauergruppe, ein Zuschauer starb. Wenig später verunfallten an derselben Stelle die beiden Jaguar-Piloten Leslie Johnson und Stirling Moss.

Auch Luigi Villoresi hatte im Regen einen Unfall, konnte aber mit stark beschädigter Front weiterfahren und siegte am Ende nach 12 Stunden und 50 Minuten und 1 574 km mit einem Vorsprung von 20 Minuten auf den Lancia Aurelia. Dritter wurde ein privat gemeldeter Ferrari 212 Spider.