Der erste Große Preis von Italien hatte 1921 noch auf dem Circuito di Montichiari in Brescia stattgefunden, wurde dann aber nach Monza verlegt. Vier Sportwagen-Enthusiasten aus Brescia, Graf Franco Mazzotti, Graf Aymo Maggi, Renzo Castagneto und Giovanni Canestrini machten es sich 1925 zur Aufgabe ihre Heimatstadt mit einem großen Autorennen wieder zu einem Zentrum des Motorsports zu machen. Es sollte ein Straßenrennen vorwiegend über unbefestigte Landstraßen werden und in Brescia starten und enden. Als Streckenlänge
ergaben sich ungefähr 1600 Kilometer bzw. 1000 englische Meilen –
die Einheit in der bereits die „Alten Römer“ gemessen hatten.
Zwei Jahre nach dem Beginn der Überlegungen fiel am 26. März 1927 in Brescia der Startschuss für 77 Wagen. Die Premiere des Rennens gewann ein OM aus Brescia. So trägt noch heute bei der historischen Auflage des Rennens immer ein OM die Startnummer 1.
Die Mille Miglia gehörte zur 1953 eingeführten Sportwagen-Weltmeisterschaft.